ВЗАИМОСВЯЗЬ ГЕНЕТИЧЕСКИ ПРОГНОЗИРУЕМОГО УРОВНЯ СЕЛЕНА И РИСКА НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
Аннотация
Несмотря на определённые успехи в терапии и профилактике цереброваскулярных заболеваний, инсульт занимает второе место в мире среди болезней, приводящих к летальному исходу. В ходе обсервационных исследований неоднократно сообщалось, что некоторые микроэлементы связаны с риском ишемического инсульта. Данные обсервационных исследований показали, что уровень циркулирующего селена обратно коррелирует с некоторыми сердечно-сосудистыми исходами с возможной U-образной связью. Однако результаты клинических испытаний были противоречивыми. Остается неясным, оказывает ли селен влияние на функциональные исходы инсульта. Учитывая большое количество кофакторов, потенциально влияющих на связь селена с исходом острого ишемического инсульта, одним из методов анализа может являться менделевская рандомизация.
Цель исследования: идентифицировать возможную причинно-следственную связь между уровнем селена и риском неблагоприятного исхода ишемического инсульта.
Материалы и методы. Для исследования влияния уровня селена на риск неблагоприятного исхода ишемического инсульта выл выбран метод мендельской рандомизации – технологии, позволяющей использовать генетические вариации в качестве прокси-переменных. В качестве инструментальных переменных, генетически предсказывающих уровень селена, использовались данные исследования концентрации селена в ногтях ног у 4162 мужчин и женщин, включенных в когорты четырех независимых популяционных исследований. Однонуклеотидные вариации, связанные с исходом ишемического инсульта, извлекали из базы данных GISCOME
Результаты. После исследования извлеченных инструментов на нарушение равновесия сцепления были отобраны 10 независимых однонуклеотидных вариаций (r2 <0.001), достигающих значимости p<10e-6 и связанных с уровнем селена. В ходе анализа, установлена обратная причинно-следственная связь между уровнем селена и риском неблагоприятного исхода ишемического инсульта (beta= −1.5989257, p=0.033).
Выводы. Генетически прогнозируемое повышение уровня содержания селена на 1 мкг/г (в ногтях нижних конечностей) ассоциировано со снижением риска неблагоприятного исхода на 80% (ОШ=0,2, 95% ДИ 0,1-0,81). Данная ассоциация может быть обусловлена увеличением активности селенопротеинов и дейодиназ. Учитывая ранее продемонстрированное влияние трийодтиронина на исход ишемического инсульта, пациентам с цереброваскулярной патологией, получающих синтетические аналоги тироксина, целесообразно включать в спектр терапии препараты селена с целью возможного улучшения функционального исхода инсульта.
Литература
2. Writing Group Members, Mozaffarian D., Benjamin E.J. et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2016; 133 (4): e38-e360. doi: 10.1161/CIR.0000000000000350
3. Terni E. et al. Genetics of ischaemic stroke in young adults. BBA Clinical. 2015; 3: 96-106.
4. Liu S., Levine S.R., Winn H.R. Targeting ischemic penumbra Part I: from pathophysiology to therapeutic strategy. Journal of Experimental Stroke and Translational Medicine. 2010; V. 3, 1: 47-55.
5. Neuhaus A.A. et al. Neuroprotection in stroke: the importance of collaboration and reproducibility. Brain. 2017; V. 140, 8: 2079-2092.
6. Hankey G.J. Nutrition and the risk of stroke. The Lancet Neurology. 2012; 11: 66-81.
7. Larsson S.C. Dietary approaches for stroke prevention. Stroke. 2017; V. 48, 10: 2905-2911.
8. Köhrle J. et al. Selenium, the thyroid, and the endocrine system. Endocr. Rev. 2005; V. 26, 7: 944-984.
9. Ramezani M. et al. Is Selenium Supplementation Beneficial in Acute Ischemic Stroke?. Neurologist. 2022; V. 27, 2: 51-55.
10. Mehta S.L., Kumari S., Mendelev N., Li P.A. Selenium preserves mitochondrial function, stimulates mitochondrial biogenesis, and reduces infarct volume after focal cerebral ischemia. BMC Neurosci. 2012; 13: 79. doi: 10.1186/1471-2202-13-79
11. Hu X.F., Stranges S., Chan L.H.M. Circulating Selenium Concentration Is Inversely Associated With the Prevalence of Stroke: Results From the Canadian Health Measures Survey and the National Health and Nutrition Examination Survey. J Am Heart Assoc. 2019; 8 (10): e012290. doi: 10.1161/JAHA.119.012290
12. Klein E.A. et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011; V. 306, 14: 1549-1556.
13. Fang H., Liu W., Zhang L. et al. A Bidirectional Mendelian Randomization Study of Selenium Levels and Ischemic Stroke. Front Genet. 2022; 13: 782691. doi: 10.3389/fgene.2022.782691
14. Davies N.M., Holmes M.V., Davey Smith G. Reading Mendelian randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians. BMJ. 2018; 362: k601. doi: 10.1136/bmj.k601
15. Pierce B.L., Burgess S. Efficient Design for Mendelian Randomization Studies: Subsample and 2-Sample Instrumental Variable Estimators. Am. J. Epidemiol. 2013; V. 178, 7: 1177-1184.
16. Didelez V., Sheehan N. Mendelian randomization as an instrumental variable approach to causal inference. Stat. Methods Med. Res. 2007; V. 16, 4: 309-330.
17. Cornelis M.C. et al. Genome-wide association study of selenium concentrations. Hum. Mol. Genet. 2015; V. 24, 5: 1469-1477.
18. Maguire J.M. et al. GISCOME – Genetics of Ischaemic Stroke Functional Outcome network: A protocol for an international multicentre genetic association study. Eur. stroke J. 2017; V. 2, 3: 229-237.
19. Kamat M.A. et al. PhenoScanner V2: an expanded tool for searching human genotype-phenotype associations. Bioinformatics. 2019; V. 35, 22: 4851-4853.
20. Filimonov D. Low Free Serum Triiodothyronine is Associated with More Severe Neurological Deficit in Patients with First-Time Ischemic Stroke: A Single-Center Clinical Study. Arch. Neurol. Neurosci. 2020; V. 7, 3. doi: 10.33552/ANN.2020.07.000661
21. Köhrle J. The deiodinase family: selenoenzymes regulating thyroid hormone availability and action. Cell. Mol. Life Sci. 2000; V. 57, 13-14: 1853-1863.
22. Larsen P.R., Zavacki A.M. The role of the iodothyronine deiodinases in the physiology and pathophysiology of thyroid hormone action. Eur Thyroid J. 2012; 1 (4): 232-242. doi: 10.1159/000343922
